Dependiendo de sus necesidades, existen diferencias entre las bibliotecas.
Según mi experiencia con jQuery y MooTools (no he jugado mucho con Prototype, así que lo dejaré fuera de mi opinión), esto es lo que personalmente pienso:
Si planea hacer rápido y mucho trabajo de UX, jQuery es la mejor opción. La sintaxis es clara, fácil de aprender y comprender, y es rápida. También tiene extras de jQuery UI y jQuery Mobile que se conecta muy bien con la biblioteca central.
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Por otro lado, MooTools es perfecto para aplicaciones robustas del lado del cliente, especialmente porque es capaz de usar la herencia y puede crear y extender clases infinitamente. Es ideal para reutilizar cualquier parte de su código y, por supuesto, la biblioteca también es muy rápida.
No es una respuesta VS, creo que debería usar la que mejor se adapte a las necesidades de su proyecto.
