Definitivamente comenzaría con Express (http://expressjs.com) o Restify (http://mcavage.me/node-restify/). Express es probablemente uno de los frameworks más utilizados (o al menos más utilizados en tutoriales) para el desarrollo de Node.js.
La gran cantidad de tutoriales disponibles para Express le proporcionará ejemplos prácticos que pueden ponerlo en funcionamiento con el marco y comenzar a comprender los patrones utilizados en Express y Node.js en general. Express está realmente diseñado para aplicaciones procesadas por el servidor, por lo que hay varios componentes de interfaz de usuario adicionales que pueden interesarle o no. Algunos de los tutoriales que he visto intentan que aprenda Express, Jade (plantillas HTML) y Stylus (preprocesador CSS), todo al mismo tiempo. ¡Eso es básicamente aprender tres cosas nuevas a la vez!
Si lo encuentra demasiado abrumador, entonces Restify sería un buen marco para comenzar. Está modelado mucho después de Express, pero está estrictamente diseñado para crear API REST que luego serían consumidas por la parte frontal de su aplicación. Esto lo libera de todos los demás aspectos de presentación que Express expone, para que pueda concentrarse en problemas estrictamente de fondo. Dado que este también es un patrón de diseño popular, desarrollaría habilidades que serán de utilidad inmediata en proyectos futuros.
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Más allá de eso, recuerde que los marcos no son mucho más que una forma de ayudarlo a organizar su código. Todo lo demás es solo Javascript , por lo que aprender a usar Olde.js (interactuar con archivos, hacer solicitudes HTTP) también será crucial.